癌症长满生命之树：多细胞的合作与作弊

　　多细胞性需要抑制细胞水平的适应性，以保证生物体水平适应性。癌症代表了这种多细胞合作的崩溃，癌细胞“作弊”的方式可能对机体水平的健康产生毁灭性影响。有效的多细胞性不仅需要细胞间的合作，还需要抑制突变导致的冲突的机制，这种突变可以以牺牲生物体为代价提高细胞水平的适应性。本综述阐述生命中多细胞的合作和作弊，总结生命之树复杂多细胞中的肿瘤和肿瘤样现象。作者发现，癌症的特征是多细胞性的核心合作特征的崩溃，包括在增殖抑制、细胞死亡、分工、资源分配和细胞外环境维护（我们叫做多细胞性的五个基础）方面的作弊。这里将“作弊”定义为简单的破坏共享规则（基因编码的表型或行为），因此导致作弊者在细胞水平上的健康优势。我们并不暗示作弊是一种预先适应或进化的“策略”，而是一种功能表现。

　　多细胞性特点是细胞、组织和器官系统之间合作，促进多细胞生物发育、维持和繁殖。图一展示五个多细胞的基础（图1），涉及细胞水平的合作能力：(a) 抑制细胞增殖，(b) 调节细胞死亡，(c) 分工，(d)资源运输，(e) 细胞外环境的创建和维护。

　　控制增殖对于功能性多细胞性是必要。为控制增殖，多细胞生物进化出对细胞周期的冗余检查，这些机制在细胞开始增殖时自动触发细胞凋亡或衰老。缺乏增殖抑制会导致不受控制的细胞复制，这被认为是肿瘤的核心特征之一。它包括肿瘤的其他几个标志：逃避生长抑制、维持增殖信号和实现复制永生。

　　在多细胞生物体中，程序性细胞死亡（PCD）是中央贡献者，允许胚胎发育和组织维护。PCD在多细胞生物的进化起源可追溯到在单细胞生物类似的功能认为大多为抗感染防御功能。PCD 允许清除具有较少功能表型的细胞、精确协调不同细胞类型数量及功能并清除过时的组织。PCD 是肿瘤抑制的核心机制。

　　复杂多细胞性的关键特征之一是组织和细胞类型的多样性，允许在一个体内同时执行不同的功能，以此来实现分工，并为有效的组织维持进行调节。不适当的组织分化通常被认为是肿瘤和类肿瘤的核心特征，肿瘤严重程度的分级基于组织中残留的分化程度。

　　细胞需要资源才能生存并执行其功能。更大的多细胞聚集需要资源运输系统。从高资源到低资源的资源转移为多细胞进化模型中的细胞聚类提供优势。资源运输系统的破坏或操纵是肿瘤的核心特征。有效肿瘤抑制需要调节资源垄断和代谢途径。

　　多细胞性不仅需要细胞的公平资源分配和功能表现，还需要创造和维护共享环境。肿瘤细胞使用多种因素破坏细胞外基质，促进细胞侵袭。细胞外环境的破坏是肿瘤的一个核心特征。肿瘤有识别和清除入侵者的免疫反应，通常通过炎症促进肿瘤生长。

　　肿瘤是一种多细胞生物合作的作弊现象，这是多细胞生物的特征，可通过一定的调查独立的多细胞谱系验证预测。更大和更复杂形式的多细胞性应该具有更高的癌症易感性和更多的癌症抑制机制。我们更广泛地考虑癌症样现象，包括以异常增殖和分化为特征的肿瘤生长（此后，我们称“癌症样”为“癌症”）。在这一节中，个人会使用来自每个具有复杂多细胞性的谱系的例子来描述关于癌症样现象的已知情况。复杂多细胞性的每个谱系可出现肿瘤样现象。在复杂多细胞性的七个独立分支中（图2）：动物（后生动物）、真菌（子囊菌和担子菌）、绿藻（胚藻和叶绿藻）、红藻（红藻）和褐藻（褐藻），我们研究肿瘤易感性和抑制的程度在多细胞基础上以作弊和合作为特征：增殖抑制、细胞死亡、分工、资源分配和环境维护。

　　无论体型大小和寿命，几乎所有脊椎动物都发现了肿瘤。有证据说明鸟类和爬行动物的肿瘤发病率低于哺乳动物（鸟类尸检的 1.9%、爬行动物的 2.2% 和哺乳动物的 2.8%）。考虑到发生细胞数量和细胞分裂数量，较大和寿命较长的动物的肿瘤发病率低于预期，称为 Peto 悖论。有两种脊椎动物基本上没有肿瘤：裸鼹鼠和盲鼹鼠。肿瘤块和增生表明作弊细胞增殖、死亡或两者兼而有之。

　　据报道，棘皮动物有 24 种不一样的肿瘤生长，该门包括海星、海胆、沙钱和海参。常被引用且有争议的例子：在英国普利茅斯附近收集的 95 颗脆性恒星中的 7 颗，在靠近手臂底部的色素病变。四个样本有两个或多个病变，每个病变由大量异常黑素细胞组成。再次检测后得出的结论是具有肿瘤生长的特征。第二个例子：沙元Echinarachnius parma 反面的钙化突起，为起源于硬细胞的肿瘤性疾病。最后，报道海参Holothuria leucospilata 肠道肿瘤，尽管随后一些作者觉得该病例只是肠道不寻常的产物。此外，头孢抑素是迄今为止在海洋生物中发现的最有效的抗肿瘤化合物，是从橡子蠕虫中提取的 。

　　大多数原虫无脊椎动物都有类似肿瘤的生长。涡虫和扁虫自发性良、恶性肿瘤的报道屡见不鲜。涡虫现在已成为生态毒理学模式生物，因为它们在接触致肿瘤物质后能够形成肿瘤。软体动物中两种类型的致命肿瘤，肿瘤性血细胞和生殖细胞瘤。两者的特点是非典型结构、许多有丝分裂象、快速、侵袭性生长和转移。肿瘤性血细胞是由异常四倍体、来源不明的增殖血细胞引起的。据报道，全世界 15 种双壳类动物的血细胞肿瘤变。该病在某些软壳蛤种群中的流行率很高（高达 95%），尤其是在秋季，而在一年中的其余时间，流行率保持在 10% 左右。

　　生殖细胞瘤是起源于性腺卵泡的肿瘤，繁殖直到它们充满卵泡，并在侵入周围的结缔组织后，扩散到体壁、生殖道和身体的别的部位。然而，这种疾病似乎并不致命。生殖细胞在牡蛎，扇贝或贻贝很少发现，但在花生根结线％。

　　在甲壳类动物中很少观察到肿瘤。在白虾中由肥大、侵袭性、有丝分裂活跃和间变性淋巴细胞引起的造血组织中发现了淋巴肉瘤。有丝分裂活动表明增殖抑制作弊，肥大或大的单元格大小可能表明资源垄断作弊。进一步研究结果包括东方蟹胚胎和红帝王蟹后肠中的肿瘤。在蛛形纲动物 Phalangium opilio中，观察到增殖的前体肿瘤将内脏推到一边，表明增殖作弊。在昆虫中，果蝇已被大范围的使用在研究肿瘤的遗传原因，并有助于破译人类肿瘤的遗传基础和识别新的肿瘤基因。在幼虫中，肿瘤性肿瘤对分化信号没有反应，可能会变得具有侵袭性和永生性，这表明分工、环境和细胞死亡作弊。

　　刺胞动物（例如海葵、珊瑚、水螅和水母）是拥有超过 10000 种且形态相对简单的门。各种珊瑚有类似肿瘤的现象：球状上皮瘤的光滑白色肿瘤会破坏珊瑚的正常结构（图3）。运河类似于血管生成、作弊资源分配。

　　囊真菌，子囊菌，包括复杂的多细胞形式，如松露、羊肚菌和杯状真菌，以及简单的多细胞和单细胞形式。囊真菌中的子实体由具有单核的菌丝发育而来。在橙色面包模具粗糙脉孢菌中多个影响子实体发育的基因，发生突变会导致营养生长异常。类似地，至少有五个不同的基因座产生了构巢曲霉的“蓬松”表型。这种蓬松的表型表明增殖抑制作弊导致快速生长，在未分化细胞存在的情况下进行分工作弊，以及导致环境破坏的侵入性表型。在子囊菌中存在侵袭性表型意味着根据大多数定义它应该被认为是肿瘤性的。

　　该门包括具有复杂多细胞子实体的形式，如蘑菇、马勃和支架真菌，以及简单的多细胞形式，如黑穗病、锈菌和隐球菌酵母。与子囊菌不同，子实体由含有两个核（双核菌丝）的丝状细胞发育而来。几个物种的突变筛选已经确定了在子实体成熟和孢子产生之前阻止发育的基因。在某些情况下，突变体使单核菌丝能够增殖并启动果实发育或表现出两种类似肿瘤的生长形式之一。菌丝在Schizophora community 和Coprinus macrorhizus 中形成未分化的丘、垫或球根形式。在栽培蘑菇中也描述了类似的生长形式（图5），并与包括染色体修饰在内的遗传改变有关。S. community 的 Mound 突变体可以是正常子实体大小的 10 倍，并能在过度生长之前导致相邻子实体退化。第二种类型的生长形式涉及不适当的组织分化。两种类型的异常生长都会干扰或阻止孢子的产生。假设细胞信号无法从中心区域径向扩散时会出现异常生长。尽管有这种类似担子菌的肿瘤现象的证据，但没有报道细胞侵入现有组织的病例。

　　植物表现出多种类似肿瘤现象，包括瘿和筋膜。植物肿瘤可由昆虫、细菌、生长尖端的外伤性损伤、伤口部位的刺激或自发突变引起。瘿通常是由细菌、病毒和昆虫诱导。最初它们看起来类似于愈伤组织，但增殖速度更快。瘿可以表现为植物上扩大的生长区域，由薄薄的组织颈部连接。束带通常涉及主茎轴的扩张，并可能会引起宽而扁平的表型。巨大的肿瘤负担表明增殖抑制和/或细胞死亡作弊，而这种生长的无序性质可能是由分工作弊造成。在较老的仙人掌中最常观察到冠的形成，表明植物肿瘤可能是由体细胞突变、病毒或外伤引起的“老年”疾病。

　　植物肿瘤可能是发育过程中体细胞突变。突变被认为是仙人掌出现冠峰的原因之一。其他植物肿瘤是种间杂交的结果，导致杂交成熟后植物所有部位出现大量肿瘤。植物肿瘤特征是异常增殖和大细胞尺寸，表明增殖抑制和资源分配作弊可能会引起这些生长。植物组织架构和发育与动物组织架构和发育的不同之处在于可能对肿瘤抑制很重要。植物并不是非常容易患肿瘤，因为植物组织架构和发育使细胞固定在细胞壁基质内，限制了肿瘤植物细胞自由穿过植物组织以侵入和转移的能力。

　　Ulvophyceae 是叶绿藻的主要类别之一，其物种范围从小型单细胞生物到大型海洋多细胞大型藻类，例如海莴苣。在叶绿藻中，没有描述过类似肿瘤的现象。由于抗氧化特性，可食用海莴苣中的化合物已被提取以测试作为人类肿瘤的潜在治疗方法。叶绿科包含单细胞、群落和丝状形式。著名的属是Volvox。它们相对简单，因为它们具有两种主要细胞类型，从环境中分离的用于繁殖的大型生殖细胞和能够使菌落移动小型鞭毛体细胞。Volvox还表现出 PCD 和细胞内通讯。在Volvox中观察到两种不一样的类肿瘤现象。体细胞再生器 (Reg) 突变体从小体细胞和大生殖细胞开始。另一种作弊发生在 GIs/Reg 双突变体中，所有细胞最初都很小，然后再分化为生殖细胞。突变体被认为代表了更古老的表型。这两个突变体都与在分工或资源分配上作弊一致。

　　红藻（包括各种海藻）是第一个进化出复杂多细胞性的真核生物。红藻会形成类似肿瘤的细胞团，称为愈伤组织，红藻愈伤组织可以保留一些结构。愈伤组织可以呈现多种形态，包括丝状、椭圆形和球状细胞链，以及杂乱无章的团块（图 5）。团块的增长意味着增殖抑制和/或受控的细胞死亡作弊，而这些团块内缺乏组织则表明分工作弊。有趣的是，正常的藻类通常可以从愈伤组织中再生。

　　Stramenopiles（也称为 Heterokonts）属于单系群，包括具有单细胞、群落、丝状或复杂多细胞形式的几个谱系。最显着的多原生藻是海生褐藻（褐藻类）。已经观察到几种褐藻的肿瘤样生长，表明增殖和/或细胞死亡作弊。去分化细胞的愈伤组织在 2-27% 的培养物中自发形成，表明分工作弊。放线藻科可聚集成囊状、丝状的、棕榈状的和肉瘤状的团块，褐藻科的可形成丝状、假丝状、球状或荚状结构。这些肿瘤是否由体细胞突变引起尚不清楚。

　　动物似乎比多细胞的其他分支更容易患肿瘤，尽管不能完全排除这一结论受采样偏差影响的可能性。此外，在整个真后生动物中观察到肿瘤，并不代表它在任何特定物种中都很常见。动物肿瘤易感性可能与多细胞合作的每个方面有关。与植物、真菌和藻类相比，动物需要更加多的分工，表现为动物体内细胞类型的数量更多；动物体内更高的代谢率提供了合作分配系统所需的资源，促进了更多细胞类型进化。较高的代谢率可能会使动物更容易受到资源分配和分工作弊的影响，并增加患肿瘤风险。与别的形式的多细胞性相比，动物的肿瘤易感性可能是由于成年动物的某些上皮和免疫组织中存在大量增殖细胞。增殖细胞容易累积体细胞突变，从肿瘤作用。动物有运输细胞和资源的循环系统。在具有细胞壁的生物体中，细胞迁移和转移可能更难进化。除了在植物中的一些罕见观察，转移似乎仅限于动物。与传统观点相反，刺胞动物（珊瑚）和植物都表现出类似肿瘤的现象。进一步推测，植物可能特别容易受到类肿瘤生长的影响，因为它们的体积大、寿命长和外周干细胞分布，其中由于大量细胞分裂，体细胞突变可以积累。类肿瘤现象在植物中的致死率似乎低于动物，甚至有可能是某些遗传不稳定性导致形态变异（但也可能会引起对类癌症生长的易感性），这可能为植物在压力环境中提供生存优势

　　抑制肿瘤包括加强合作和抑制作弊。生物体已经进化出多种机制来抑制体细胞作弊。某些形式的肿瘤抑制是细胞自主的，例如对 DNA 损伤或不适当增殖的细胞凋亡反应。其中一些肿瘤抑制机制是共享的。其他的似乎可能是分开进化的，因为它们出现在不同的谱系中。通过研究降低肿瘤发病率的生物体，可发现新的抑制机制。一个简单可行的办法能够包括研究致肿瘤物或辐射暴露于可在实验室中维持的生物体。

　　大型复杂生物体需要细胞、组织和器官系统之间的持续合作，同时抑制作弊。在扩大多细胞性中出现的问题的一种部分解决方案可能是克隆性多细胞性，即从单细胞受精卵发育。自然肿瘤抑制机制的发现可能会为人类更好地预防肿瘤提供方法。Peto悖论的研究重点是细胞分裂的数量和积累突变的机会。在多细胞的所有基础上，大型生物可能比小型生物需要更加多的作弊检测和抑制，以生成和维持功能正常的多细胞体。解决 Peto 悖论的一个常见假设是，与较小的、寿命较短的生物体相比，大型生物体对致肿瘤作用的检查进化得更多。

　　未来的研究应该集中在多细胞体可拿来检测和消除体细胞作弊的信息和机制的种类上，无论是基质的组成、作弊细胞的形状或它们表达的蛋白质，还是别的形式肿瘤细胞产生的异常信号。研究肿瘤微环境对于了解抑制体细胞作弊的方式也很重要。

　　尚未侵入或转移的肿瘤通常能够最终靠手术切除并且患病的人能治愈。了解侵袭和转移的原因是肿瘤治疗和预防的核心问题。细胞运动性是细胞表型的重要方面，它可以在一定程度上完成侵袭和转移。换句话说，体细胞作弊的存在可能会改变环境和细胞的选择压力，从而有利于运动表型。这些活动细胞可能会被进一步选择作弊，因为在某些情况下，流动性可能有利于作弊。肿瘤进展可能部分是正反馈的结果，在这种情况下，作弊会产生分散的选择压力，并且由此产生的运动细胞在宿主内受到更大的选择来作弊。

　　最近的工作表明，肿瘤细胞之间会发生合作并且转移通常是细胞聚集而不是单个细胞的结果。肿瘤多细胞合作有利于肿瘤细胞群而不是宿主。多细胞合作的基础可能会在进展后期阶段重新出现。在进展过程中，肿瘤利用与多细胞体用于创建血管系统相同的血管生成信号，进化出有效创建血管网络以向肿瘤供应氧气和营养的能力。这促进了资源的供应和分配以及废物的清除，表明血管信号可能代表某种形式的资源分配合作，也可能代表肿瘤内的环境维护合作。

　　当前了解肿瘤特征的范式是“肿瘤标志”方法（图6），该方法是根据对人类肿瘤常见表型的观察发展而来的。肿瘤的每个特征都对应着多细胞基础上的作弊，但并非多细胞的每个特征都与肿瘤特征相关。我们对生命之树肿瘤的调查中，所有肿瘤和类似肿瘤的现象都出现了分工作弊，表明分化失调可能是整个生命肿瘤的核心。它是许多肿瘤病理分级的基础，理论上有理由相信它是致肿瘤作用的中心和早期事件。虽然分化破坏的重要性在肿瘤生物学中得到普遍认可，但它已被归入对生长信号不敏感的标志。

　　多细胞基础与肿瘤标志对齐的另一个例外是转移。在标志框架中，侵袭和转移被归为单一标志。然而，只有入侵符合多细胞框架的基础：入侵是细胞外环境退化的结果，转移需要额外的细胞水平能力来有效地到达和定植新环境。建议多细胞性的基础为分析肿瘤的状态和进展提供了一个框架，该框架可以推广到所有形式的多细胞生命。肿瘤管理可能受益于对存在的作弊形式进行分类并针对这些作弊形式。作为多细胞基础中每一种作弊形式的基础机制可能与肿瘤的临床可测量特征有关。

　　多细胞性的特点是细胞之间为了多细胞生物的发育、维持和繁殖而进行合作。癌症可以被看作是多细胞协作系统中的作弊行为。复杂的多细胞性及其背后的合作已经独立进化了多次。本文回顾了关于癌症和癌症样现象的现有文献，不仅关注复杂的多细胞性，而且更广泛地回顾了生命树上的癌症样现象。本文发现，癌症的特征是多细胞性的核心合作特征的崩溃，包括增殖抑制、细胞死亡、分工、资源分配和细胞外环境维持（我们叫做多细胞性的五个基础）方面的作弊。在所有形式的多细胞性中都观察到了以缺乏分化和细胞团紊乱为表现的劳动分工作弊。这表明，分化的失调是癌症发生的一个基本和普遍方面，在癌症生物学中可能被低估。将癌症理解为多细胞合作的崩溃，为癌症特征提供了新的见解，并提出了一套可跨物种应用的分析方法和生物标记物，并描述了产生癌症的基础要求。